Structural Determiants Of Adenophostin a Activity. Proposal and Synthetic Approach to new Adenophostin a Analogues

Benito Alifonso, David

Belongs to TDX:SerieTesis collection

TITLE:

Structural Determiants Of Adenophostin a Activity. Proposal and Synthetic Approach to new Adenophostin a Analogues - TDX:801

Handle:

http://hdl.handle.net/20.500.11797/TDX801

Date:	2008-03-28
Departament/Institute:	Departament de Química Analítica i Química Orgànica Universitat Rovira i Virgili.
Director:	Matheu Malpartida, Ma. Isabel
Author:	Benito Alifonso, David
Title:	Structural Determiants Of Adenophostin a Activity. Proposal and Synthetic Approach to new Adenophostin a Analogues

Description:	During the past decades, much progress has been made in the knowlledge of calcium signalling and how cells employ calcium in order to regulate their processes. 1D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) is a second messenger that plays an important role in intracellular calcium stores activity as well as in extracellular calcium entry. Extracellular stimuli such as hormones, neurotransmitters or growing factors (first messengers) are capable to bind to specific receptors located a the outer face of cell membrane. This bind results in an activation of Phospholipase C located on the cell membrane, which in turn catalyses the hydrolysis of phospholipids, releasing diacyl-glycerol (DAG) and IP3 (second messenger). In 1993, Takahashi et al. isolated from a Penicillium brevicompactum, culture, two potent glyconucleotides trisphosphate: Adenophostin A and B. These compounds are the most potent IP3 agonists ever reported until now, being from 10 to 100 fold times more active than IP3 itself.From a chemical point of view, Adenophostins share with IP3 a trans-diequatorial bis-phosphate moiety flanked by an hydroxyl group at C-2'.(see Figure) Moreover, Adenophostins are resistent to enzymes that metabolize IP3 such as IP3-phosphatase and IP3-kinase. Many Adenophostin analogues have been synthesized in order to elucidate strucural features responsible of Adenophostin activity, and to obtain more active compounds. However, until now, only few analogues has overcome IP3 activity and none of them has reach Adenophostine activity. Structure-activity-relationship studies has allowed to design a pharmacophore model for Adenophostin A. Main features of this model are: The trans-diequatorial bis-phosphate moiety flanked by 2''-OH, which is a key point for Adenophostin biological activity, 1D-myo-Inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) és un segon missatger que té un paper molt important en l'activitat dels magatzems de calci intracel·lulars així com en l'entrada de calci al citoplasma.Estímuls extracel·lulars tals com hormones, neurotransmissors or factors de creixement (primers missatgers) són capaços d'unir-se a receptors específics localitzats a la part exterior de la membrana cel·lular. Com a resultat d'aquesta unió té lloc l'activació de la fosfolipasa C localitzada a la membrana cel·lular. Aquesta, al seu torn, catalitza la hidrólisi de fosfolípids, alliberant-se diacilglicerol (DAG) i IP3 (segon missatger).L'any 1993, Takahashi i col·laboradors aïllaren d'un cultiu de Penicillium brevicompactum, dos potents gliconucleòtids trisfosfat: Adenofostina A i B. Aquests compostos són els agonistes més potents descrits fins ara, presentant activitats de 10 a 100 vegades superiors a les del propi IP3.Des d'un punt de vista químic, les adenofostines comparteixen amb l'IP3 l'agrupació bisfosfat trans-diequatorial flanquejada per un grup hidroxil a la posició C-2'' (veure figura). A més a més, les adenofostines són resistents als enzims que metabolitzen l'IP3 com per exemple IP3-fosfatasa i IP3-quinasa. S'han sintetizat molts anàlegs de les adenofostines amb la finalitat per una banda d'elucidar les característiques estructurals responsables de la seva activitat i per l'altra d'obtenir compostos més actius. Tantmateix, fins a dia d'avui, solament pocs anàlegs han superat l'activitat de l'IP3 i cap d'ells ha conseguit superar l'activitat de les adenofostines.Estudis d'estructura-activitat han permés dissenyar un model farmacófor per a l'adenofostina A. Les principals característiques del qual són:La unitat bisfosfat trans-diequatorial flanquejada pel grup 2''-OH, el qu
Type:	info:eu-repo/semantics/publishedVersion info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Contributor:	Departament de Química Analítica i Química Orgànica Universitat Rovira i Virgili.
Títol:	Structural Determiants Of Adenophostin a Activity. Proposal and Synthetic Approach to new Adenophostin a Analogues
Language:	eng
Subject:	547 - Química orgànica
Format:	application/pdf
Creator:	Benito Alifonso, David
Rights:	info:eu-repo/semantics/openAccess ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al repositori institucional de la Universitat Rovira i Virgili. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a aquest repositori (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Date:	2008-03-28
Publisher:	Universitat Rovira i Virgili
Subject:	547 - Química orgànica
Language:	eng
Publisher:	Universitat Rovira i Virgili
Source:	TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
Identifier:	urn:isbn:9788469197578 http://hdl.handle.net/10803/9023
Format:	application/pdf
Keywords:	Adenofositna carbohidrat nucleòsid

Search your record at:

Available files
File	Description	Format
Memoria	Memory	application/pdf

All objects of this collection

Information