Desenvolupament de nous fàrmacs per al tractament de la resistència a la teràpia anti-angiogènica en carcinoma renal

Identificador:  TFG:2124

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TFG2124

Autors:  Vallverdú Saltó, Anna Maria

Resum:
L’angiogènesi és un mecanisme essencial per a la progressió tumoral que indueix la formació de vasos sanguinis i augmenta els nivells d’oxigen i nutrients en la massa neoplàsica. Actualment, teràpies dirigides a inhibir l’angiogènesi s’utilitzen per a tractar diversos tipus de càncer, com el carcinoma de cèl·lules renals. Tot i això, aquests tractaments no demostren efectivitat a llarg termini en la majoria de pacients, a causa de l’adaptació del tumor a la teràpia i la subseqüent adquisició de resistència. A més, no hi ha pautes a seguir després del tractament de primera línia amb anti-angiogènics. L’anàlisi transcriptòmica de tumors resistents va posar de manifest l’alteració de diverses molècules, destacant la sobreexpressió del factor resistent 1 (RF-1). Diversos estudis han validat RF-1 com a bona diana terapèutica i, tenint en compte el seu paper emergent en la progressió del càncer i l’angiogènesi, varis inhibidors d’RF-1 han sigut sintetitzats. L’IRF-1 és un inhibidor d’RF-1 que s’administra juntament amb la quimioteràpia. Aquest fàrmac va ser estudiat en un model in vivo de càncer renal resistent i no va reduir significativament la progressió tumoral, a més de presentar mala absorció i ràpida degradació per l’organisme. En conseqüència, els esforços s'han centrat en el disseny d'inhibidors d’RF-1 més efectius. El cribratge virtual d’RF-1 va revelar diferents estructures que presentaven afinitat per la diana i podien inhibir la seva activitat enzimàtica. Tres candidats, HIT101, HIT102 i HIT103, van demostrar major afinitat amb RF-1 i es va avaluar el seu efecte en dues línies cel·lulars de càncer renal modificades genèticament. HIT103 va ser el fàrmac més actiu contra RF-1 a l’hora de disminuir la proliferació cel·lular, tot i que l'efecte dels HIT sobre la migració no va ser clarament elucidat. En conseqüència, cal augmentar el nombre d’experiments per determinar l’efecte dels nous HIT per tal de superar la resistència dels tumors renals a les teràpies anti-angiogèniques.