Identificació dels dominis de anosmina 1 implicats en la modulació de PKR2

Identificador:  TFG:3003

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TFG3003

Autors:  Muñoz López, Marina

Resum:
La síndrome de Kallmann (KS) és una malaltia rara causada per la migració deficient dels precursors de neurones productores de la GnRH, des de la placoda olfactora fins a l'hipotàlem, repercutint en el funcionament de l'eix hipotalàmic-pituitari-gonadal i en el desenvolupament de els bulbs olfactoris (OB). Els pacients amb KS es caracteritzen per presentar hipogonadisme hipogonadotròpic i anosmia. Mutacions descrites als gens ANOS1 (o KAL1), FGFR1, PKR2 i PK2, han estat associades amb aquesta patologia. El gen ANOS1 codifica per a la glicoproteïna de matriu extracel·lular anosmina 1 (A1). A1 presenta un paper clau en la migració i adhesió de diversos tipus cel·lulars al SNC. El mecanisme d'acció d'A1 més conegut és la participació en la modulació de l'activació de FGFR1. Es va plantejar la hipòtesi de la interacció i la modulació per part d'A1 de l'activitat de PKR2. Ratolins mutants per a Pkr2 i ratolins que sobreexpressen A1, mostren efectes contraris a la migració de precursors neuronals de la SVZ i la seva diferenciació en interneurones tirosina hidroxilasa en els OB, implicant ambdues proteïnes en els mateixos processos biològics. Estudis recents indiquen la interacció entre A1 i PKR2, i la participació dels dominis N-terminals d'A1 a la modulació de PKR2. Aquest treball revela com afecta la mutació C172R al domini WAP d'A1 a la modulació de l'activació de les MAPKs ERK1/2 via PKR2/PK2. Els resultats suggereixen que WAP és essencial i la mutació C172R interfereix en la modulació de lactivació de PKR2. No obstant això, hi ha dades contradictòries sobre el paper dels dominis CR i FnIII.1 d'A1, la participació dels quals ha de ser explicada mitjançant l'estudi d'una mutació a FnIII.1 (A1N267K) i la versió truncada d'A1 formada pels dominis WAP- FnIII.1 (A1WAPFnIII.1) creada en aquest estudi.