Creation date in repository: 2019-10-04

Abstract: Selecció del millor HIT en la prevenció de la resistència antiangiogènica i validació de biomarcadors implicats. El desenvolupament de tumors i la posterior metàstasi depenen de la formació de nous vasos sanguinis a partir de vasos preexistents, procés anomenat angiogènesi. La inhibició terapèutica d'aquest procés produeix una fase inicial d'efectivitat, però, tant a la clínica com a models animals, observem l'aparició de resistència al tractament, requerint un canvi a un segon abordatge terapèutic. Al nostre laboratori s'ha descrit una nova via d'escapament metabòlic als fàrmacs antiangiogènics, s'ha validat com una nova diana terapèutica, el Factor de Resistència-1 (RF-1). Es va fer una anàlisi computacional d'aquesta diana i es van obtenir diferents HITs. Durant la realització d'aquest treball es van avaluar els dos millors HITs actius contra RF-1, HIT 101 i HIT 103, en dues línies cel·lulars de càncer renal (786-O i SN12C), una línia d'adenocarcinoma de pulmó (NCI-H1573 ) i una línia de carcinoma pancreàtic (MiaPaca-2). Avaluant-los a diferents dosis amb l'objectiu de determinar la IC50 in vitro, així com una avaluació inicial de la seguretat, biodisponibilitat i eficàcia del millor HIT seleccionat. Paral·lelament, es valida una nova molècula també implicada en la via de resistència, el Factor de Resistència-2 (RF-2), com a possible biomarcador sanguini de la resistència al tractament antiangiogènic. Selection of the best HIT in the prevention of anti-angiogenic resistance and validation of biomarkers involved. Tumor growth and metastasis relies on angiogenesis, the formation of new blood vessels from pre-existing vascular beds, in order to receive an adequate supply of oxygen and nutrients. Therefore, targeting tumor angiogenesis has become of high clinical relevance. Nevertheless, resistance observed in several tumor types through alternative angiogenic “escape” pathways contributes to restoration of tumor growth. Our group in the laboratory recently described a new mechanism of tumor adaptation and relapse based on nucleoside catabolism that could be useful to prevent anti-angiogenic resistance. Has been done the target validation and the HIT identification through a Computational Drug Discovery analyzing our new therapeutic target, this analysis threw relevant scaffolds from these we analyzed different libraries and we filtered the structures until we had three possible HIT candidates. In this study was performed the in vitro evaluation to determine the IC50 of the two best HITs in RCC, lung and pancreatic adenocarcinoma cell lines. Moreover, using the best candidate we perform the in vivo evaluation of initial toxicity and effectivity. In parallel, another molecule implicated on nucleoside catabolism was validated as a biomarker of resistance to anti-angiogenic treatment. Selección del mejor HIT en la prevención de la resistencia anti-angiogénica y validación de biomarcadores implicados. El desarrollo de tumores y la posterior metástasis dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, proceso llamado angiogénesis. La inhibición terapéutica de este proceso produce una fase inicial de efectividad sin embargo, tanto en la clínica como en modelos animales, observamos la aparición de resistencia al tratamiento, requiriendo un cambio a un segundo abordaje terapéutico. En nuestro laboratorio se ha descrito una nueva vía de escape metabólico a los fármacos anti-angiogénicos, se ha validado como una novedosa diana terapéutica, el Factor de Resistencia- 1 (RF-1). Se realizó un análisis computacional de esta diana y se obtuvieron diferentes HITs. Durante la realización de este trabajo se evaluaron los dos mejores HITs activos contra RF-1, el HIT 101 y HIT 103, en dos líneas celulares de cáncer renal (786-O y SN12C), una línea de adenocarcinoma de pulmón (NCI-H1573) y una línea de carcinoma pancreático (MiaPaca-2). Evaluándolos a distintas dosis con el objetivo de determinar la IC50 in vitro, así como una evaluación inicial de la seguridad, biodisponibilidad y eficacia del mejor HIT seleccionado. Paralelamente, se valida una nueva molécula también implicada en la vía de resistencia, el Factor de Resistencia- 2 (RF-2), como posible biomarcador sanguíneo de la resistencia al tratamiento anti-angiogénico.

Subject: Bioquímica i biotecnologia

Language: spa

Subject areas: Bioquímica y biotecnología Biochemistry and biotechnology Bioquímica i biotecnologia

Department: Bioquímica i Biotecnologia

Student: Babiloni Simón, Sonia

Academic year: 2018-2019

Title in different languages: Selección del mejor HIT en la prevención de la resistencia anti-angiogénica y validación de un biomarcador implicado Selection of the best HIT in the prevention of anti-angiogenic resistance and validation of a biomarker involved Selecció del millor HIT en la prevenció de la resistència anti-angiogènica i validació d'un biomarcador implicat

Work's public defense date: 2019-05-31

Access rights: info:eu-repo/semantics/openAccess

Keywords: vasos sanguíneos; angiogénesis; resistencia tumoral; inhibición terapéutica; anti-angiogénicos; diana terapéutica; cáncer renal; biomarcador. blood vessels; angiogenesis; tumor resistance; therapeutic inhibition; anti-angiogenic; therapeutic target; Kidney cancer; biomarker vassos sanguinis; angiogènesi; resistència tumoral; inhibició terapèutica; anti-angiogènics; diana terapèutica; càncer renal; biomarcador.

Confidenciality: No

TFG credits: 12

Title in original language: Selección del mejor HIT en la prevención de la resistencia anti-angiogénica y validación de un biomarcador implicado

Project director: Mulero Abellan, Miguel; Jimènez Valerio, Gabriela; Casanovas Casanovas, Oriol

Education area(s): Biotecnologia

Entity: Universitat Rovira i Virgili (URV)