Fecha de alta en el repositorio: 2019-09-26
Resumen: Angiogenesis is a fundamental mechanism for tumor progression that induces blood vessel formation. In turn, it increases levels of oxygen and nutrients in the growing tumor mass. Targeted therapies inhibiting angiogenesis are currently used to treat several cancer types, such as renal cell carcinoma. However, these treatments fail to produce long-term effectiveness in most patients, due to tumor adaptation and subsequent resistance to therapy. Furthermore, there are no guidelines to follow after anti-angiogenic first-line treatment. Transcriptome characterisation pointed out several altered pathways in resistant tumors, highlighting an overexpression of the resistant factor 1 (RF-1). Several studies have already validated RF-1 as a good anti-tumor target. Considering its emerging role in cancer progression and angiogenesis, different RF-1 inhibitors have been synthesized. IRF-1 is an anti-RF-1 drug used together with chemotherapy. This small molecule inhibitor was tested in an in vivo model of resistant renal cancer and failed to significantly reduce tumor progression, besides presenting bad stability and pharmacokinetics. Consequently, efforts have been focused on the design of more effective RF-1 inhibitors. Virtual screening of RF-1 revealed different structures that were most likely to bind to the target and inhibit its enzymatic activity. Three candidates, HIT101, HIT102 and HIT103, showed the strongest affinity with RF-1 and were further evaluated in two genetically modified renal cancer cell lines. HIT103 was the most active compound against RF-1 in proliferation assays, although HITs effect on cell migration was not clearly elucidated. In consequence, further experiments are required to reveal how the novel HITs allow to overcome resistance of renal tumors to anti-angiogenic therapies. L’angiogènesi és un mecanisme essencial per a la progressió tumoral que indueix la formació de vasos sanguinis i augmenta els nivells d’oxigen i nutrients en la massa neoplàsica. Actualment, teràpies dirigides a inhibir l’angiogènesi s’utilitzen per a tractar diversos tipus de càncer, com el carcinoma de cèl·lules renals. Tot i això, aquests tractaments no demostren efectivitat a llarg termini en la majoria de pacients, a causa de l’adaptació del tumor a la teràpia i la subseqüent adquisició de resistència. A més, no hi ha pautes a seguir després del tractament de primera línia amb anti-angiogènics. L’anàlisi transcriptòmica de tumors resistents va posar de manifest l’alteració de diverses molècules, destacant la sobreexpressió del factor resistent 1 (RF-1). Diversos estudis han validat RF-1 com a bona diana terapèutica i, tenint en compte el seu paper emergent en la progressió del càncer i l’angiogènesi, varis inhibidors d’RF-1 han sigut sintetitzats. L’IRF-1 és un inhibidor d’RF-1 que s’administra juntament amb la quimioteràpia. Aquest fàrmac va ser estudiat en un model in vivo de càncer renal resistent i no va reduir significativament la progressió tumoral, a més de presentar mala absorció i ràpida degradació per l’organisme. En conseqüència, els esforços s'han centrat en el disseny d'inhibidors d’RF-1 més efectius. El cribratge virtual d’RF-1 va revelar diferents estructures que presentaven afinitat per la diana i podien inhibir la seva activitat enzimàtica. Tres candidats, HIT101, HIT102 i HIT103, van demostrar major afinitat amb RF-1 i es va avaluar el seu efecte en dues línies cel·lulars de càncer renal modificades genèticament. HIT103 va ser el fàrmac més actiu contra RF-1 a l’hora de disminuir la proliferació cel·lular, tot i que l'efecte dels HIT sobre la migració no va ser clarament elucidat. En conseqüència, cal augmentar el nombre d’experiments per determinar l’efecte dels nous HIT per tal de superar la resistència dels tumors renals a les teràpies anti-angiogèniques.
Materia: Bioquímica i biotecnologia
Idioma: en
Áreas temáticas: Bioquímica y biotecnología Biochemistry and biotechnology Bioquímica i biotecnologia
Departamento: Bioquímica i Biotecnologia
Estudiante: Vallverdú Saltó, Anna Maria
Curso académico: 2018-2019
Título en diferentes idiomas: Desarrollo de nuevos fármacos para tratar la resistencia a la terapia anti-angiogénica en carcinoma renal Development of new drugs to overcome resistance to anti-angiogenic therapy in renal cell carcinoma Desenvolupament de nous fàrmacs per al tractament de la resistència a la teràpia anti-angiogènica en carcinoma renal
Fecha de la defensa del treball: 2019-09-12
Derechos de acceso: info:eu-repo/semantics/openAccess
Palabras clave: terapia anti-angiogénica, factor de resistencia 1, componentes HIT anti-angiogenic therapy, resistance factor 1, HIT compounds teràpia anti-angiogènica, factor de resistència 1, components HIT
Confidencialidad: No
Créditos del TFG: 9
Título en la lengua original: Development of new drugs to overcome resistance to anti-angiogenic therapy in renal cell carcinoma
Director del proyecto: Poblet Icart, Maria Montserrat
Enseñanza(s): Biotecnologia
Entidad: Universitat Rovira i Virgili (URV)
Repositori URV