Evaluación de la actividad antagonista glutamatérgica y neuroprotectora de nuevos compuestos policíclicos

Identificador:  TDX:3856

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TDX3856

Autors:  López Querol, Marta

Resum:
Les malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de *Huntington o l'esclerosi lateral amiotròfica (EA, *EP, EH o ELA), entre altres, es caracteritzen per la pèrdua de poblacions específiques de neurones. Aquest procés és multifactorial, i en ell intervenen diferents cascades mediadores de la mort neuronal. La *excitotoxicidad participa en aquest procés, i es deu a una disfunció en la neurotransmissió *glutamatérgica que produeix una acumulació de glutamat en l'espai *sináptico. Això comporta a una activació prolongada dels receptors *glutamatérgicos que permet una entrada massiva de calci a l'interior de la neurona, que finalment causarà la mort cel·lular. Aquest influx de calci aquesta mediat principalment per receptors *ionotrópicos de glutamat tipus *NMDA que es caracteritzen per una elevada permeabilitat a ions calci i una cinètica d'activació lenta. Per això, els antagonistes sobre receptors *NMDA són una estratègia interessant per a fer front a aquesta mena de trastorns d'incidència social i econòmica creixent en els últims anys. La *memantina és l'únic antagonista de receptors *NMDA aprovat per al tractament de l'EA. En l'actualitat existeix un gran interès en la cerca de nous compostos que millorin les característiques farmacocinètiques i *farmacodinámicas de la *memantina. En aquest treball s'han caracteritzat tant l'activitat antagonista sobre receptors *NMDA de diversos compostos de nova síntesi, com la seva capacitat *neuroprotectora en cultius de neurones granulars de cerebel de rata. Per a l'estudi funcional de l'activitat antagonista sobre receptors *NMDA, s'ha determinat la concentració de calci intracel·lular amb l'ajuda d'una sonda fluorescent selectiva de *Ca2+ (*Fura-2). L'activitat dels compostos s'ha avaluat enfront de glutamat o *NMDA, mitjançant la construcció de corbes concentració-resposta inhibitòries que van permetre la definició de la seva potència com a antagonistes dels receptors *NMDA. Així mateix, s'ha avaluat la capacitat d'alguns d'aquests compostos per a evitar la mort neuronal induïda per glutamat en cultius de cèl·lules granulars de cerebel. A causa de la similitud estructural d'alguns dels compostos avaluats amb *rasagilina, *selegilina o altres inhibidors de l'enzim *monoaminooxidasa, s'ha avaluat també aquest tipus d'activitat farmacològica en una selecció d'aquests. Finalment, s'han dut a terme estudis de toxicitat aguda en alguns compostos *adamantánicos amb la finalitat d'establir el seu perfil de seguretat per a un posterior ús com a antivírics. Tot això ha permès definir de manera més precisa el perfil d'activitat de 127 compostos *investigacionales i establir la possibilitat per a un futur desenvolupament que permeti la comercialització de nous fàrmacs neuroprotectors que puguin ser d'ajuda en el tractament de les malalties neurodegeneratives, que requereixen urgentment de noves eines per al seu abordatge terapèutic. A més, es conclou que els cultius primaris de cèl·lules granulars de cerebel de rata són un excel·lent substrat biològic per al cribratge de nous fàrmacs amb activitat antagonista *glutamatérgica.