Tunable chiral ligands for Ir and Rh hydrogenation processes. Synthesis of enantioamerically enriched amines.

Identificador:  TDX:845

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TDX845

Autores:  Guiu Rozas, Ester

Resumen:
Durant aquests darrers anys s'han multiplicat els esforços dedicats al desenvolupament de mètodes per la producció de substàncies quirals en forma enantiomèricament pura, tant a nivell acadèmic com a nivell industrial. El camp de la catàlisi homogènia enantioselectiva ha avançat espectacularment en els darrers 30 anys a partir del descobriment de nous sistemes catalítics juntament amb la síntesi i l'increment en l'ús de nous i sofisticats lligands quirals.<br/>L'objectiu d'aquest treball es va centrar en l'obtenció d'amines quirals mitjançant la hidrogenació assimètrica en fase homogènea d'imines i enamides, emprant catalitzadors d'iridi i de rodi. Les amines quirals són intermedis molt útils en la síntesi de compostos farmacèutics i agroquímics. Per assolir aquest objectiu es va plantejar l'estudi i síntesi de nous catalitzadors d'iridi i de rodi amb lligands modulars N-donors i P-donors.<br/>En el capítol 2 es discuteix la síntesi de lligands N-donors de simetria C1.<br/>Aquests lligands N-donors presenten com a estructura bàsica un anell d'oxazolina o imidazolina i un segon àtom coordinant, sofre o fòsfor respectivament. També s'estudia la coordinació d'aquests lligands a l'iridi i la seva reactivitat en la hidrogenació d'imines proquirals.<br/>Els lligands oxazolina i imidazolina són estructuralment similars i presenten característiques que els fan atractius com a lligands modulars. Per exemple, la versatilitat dels procediments sintètics emprats permet introduir modificacions en l'esquelet bàsic donant lloc a famílies de lligands amb propietats estèriques i electròniques diferents. L'assimetria induïda per aquest tipus de lligands ve determinada per l'entorn assimètric que proporciona l'anell d'oxazolina o imidazolina i per les propietats electròniques del centre metàl.lic en combinar àtoms durs i tous com a heteroàtoms coordinants (P, N, S).<br/>Així doncs, s'han preparat dues famílies de compostos: lligands tioèteroxazolina (NS) i lligands fosfina-imidazolina (NP). Per sintetitzar aquests lligands s'han explorat diferents vies sintètiques i finalment hem establert un nou i eficient mètode per l'obtenció de 2-arilimidazolines emprant com a material de partida ditioèters. La coordinació d'aquests lligands a l'iridi ha donat lloc a un estudi sobre la seva reactivitat davant diferents complexes d'Ir(I), obtenint-se les següents famílies de complexes organometàl.lics: &#61531;Ir(Py-C8H12)NS&#61533;PF6, &#61531;Ir(&#61671;4-<br/>COD)NS)&#61533;PF6, &#61531;Ir(&#61671;4-COD)NS)&#61533;BF4 i &#61531;Ir(&#61671;4-COD)NP)&#61533;BF4. Aquests complexes han estat analizats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear i en un cas en particular en estat sòlid per difracció de raig-X.<br/>Els sistemes Ir/tioèter-oxazolina i Ir/fosfina-imidazolina van ser provats com a catalitzadors en la hidrogenació assimètrica de les imines N-(feniletiliden)benzilamina, N-(feniletiliden)anilina i 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina. Els sistemes catalítics Ir/tioèter-oxazolina varen proporcionar conversions entre 30-100% en 24 hores, però no van resultar enantioselectius.<br/>Aquesta falta d'enantiocontrol durant el procés de reducció podria ser deguda a la formació d'un nou estereocentre quan l'àtom de sofre es coordina al metall, donant lloc a la formació d'espècies diastereoisomèriques durant el cicle catalític, les quals no afavoreixen l'estereoselectivitat. Els sistemes Ir/fosfina-imidazolina foren actius i enantioselectius en la reducció d'aquestes imines, proporcionant en alguns casos conversions totals i excessos enantiomèrics de fins a 51%. Sembla doncs, que en aquest cas és necessari substituir l'àtom de sofre per fòsfor si es volen obtenir sistemes catalítics estereoselectius per l'obtenció d'amines quirals.<br/>En general, en la hidrogenació d'aquestes imines amb sistemes Ir/lligands heterodentats NX (X=S o P), emprar additius com ara iodurs o amines, té un marcat efecte negatiu afavorint l'obtenció de l'enantiòmer contrari.<br/>El capítol 3 descriu la síntesi de lligands P-donors, concretament descriu la síntesi de dues famílies de lligands fosforats amb esquelets de carbohidrats. Aquests lligands presenten diferents funcionalitats fosforades, com ara fosfinits i fosfits. Els lligands fosforats bidentats i monodentats basats en la D-xilosa presenten simetria C1. D'altra banda i amb l'objectiu de realitzar un estudi sistemàtic de l'influència de les propietats electròniques i estèriques dels lligands, s'han sintetizat nous lligands bidentats basats en el D-manitol de simetria C1 i simetria C2, i lligands monodentats de simetria C1, que incorporen fragments estructuralment i electrònicament diferents. S'ha realitzat un ampli estudi explorant i evaluant diferents rutes sintètiques i optimitzant les condicions de reacció per l'obtenció d'aquests lligands.<br/>També s'ha estudiat la coordinació d'alguns d'aquests lligands a l'iridi, donant lloc als complexes catiònics &#61531;Ir(&#61671;4-COD)PP)&#61533;BF4. Aquests complexes varen ser analitzats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear.<br/>Els sistemes d'Ir(I) amb lligands bidentats P-donors han estat utilitzats com a catalitzadors en la reducció de la N-(feniletiliden)benzilamina, la N-(feniletiliden)anilina i la 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina. Dels resultats obtinguts es pot concloure que aquesta reacció és molt sensible al substracte a hidrogenar, i que petites variacions en la estructura o propietats electròniques dels lligands repercuteixen notablement en l'activitat del sistema i en l'enantiocontrol de la reacció. Així doncs, cal fer en cada cas i en funció del substracte a reduir, una acurada combinació dels paràmetres del lligand i de les condicions de reacció per tal d'obtenir millors resultats. En la hidrogenació de la N-(feniletiliden)benzilamina es va arribar fins a un 73% ee i en la hidrogenació de la N-(feniletiliden)anilina fins a un 76% ee. L'ús d'additius com ara iodurs o amines té un effecte negatiu, principalment sobre la enantioselectivitat, invertint la configuració del producte resultant.<br/>Els sistemes de Rh(I) amb lligands bidentats i monodentats P-donors han estat emprats en la hidrogenació assimètrica de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida i la N-(2-metil-1-fenil-propenil-)acetamida. S'ha estudiat l'efecte del precursor metàl.lic sobre la conversió i enantioselectivitat de la reacció, així com l'efecte de la pressió sobre la selectivitat del procés.<br/>Els precursors catalítics de rodi basats en complexos catiònics (&#61531;Rh(NBD)2&#61533;PF6, &#61531;Rh(COD)2&#61533;X, X=BF4 o OTf) i lligands difosfit i difosfinit derivats de la xilosa i el manitol, varen resultar actius en la reducció d'aquestes enamides model proporcionant en alguns casos conversions completes i enantioselectivitats de fins a un 50% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida. Els precursors catalítics de rodi basats en complexos neutres (&#61531;Rh(COD)Cl&#61533;2) i lligands monofosfinit derivats de la xilosa i el manitol han estat més enantioselectius obtenint-se enantioselectivitats de fins a un 82% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida.