Repositori URV

Data d'alta al repositori: 2020-12-23

Resum: Las mitocondrias son orgánulos celulares, cuya función principal es la producción de ATP. En diversas enfermedades del neurodesarrollo se ha reportado disfunción mitocondrial, incluyendo el trastorno del espectro autista (ASD), discapacidad intelectual (ID) y esquizofrenia (SCZ). Las reorganizaciones del ADN mitocondrial (mtDNA), como deleciones, pueden tener impacto funcionamiento de la mitocondria, pudiendo provocar deficiencia de OXPHOS y, finalmente, disfunción mitocondrial. Métodos: El mtDNA de leucocitos de 85 individuos con ID, 97 pacientes con ID y ASD (ID-ASD), 56 con SCZ y 39 controles sanos (HC) fue analizado por secuenciación de siguiente generación en combinación con la herramienta bioinformática eKLIPse para detectar y cuantificar reorganizaciones mitocondriales. Resultados: Los resultados mostraron que las deleciones en el mtDNA en sangre eran comunes en individuos con ID e ID-ASD (17,7% y 9,3%, respectivamente). Sin embargo, éstas no eran comunes ni en SCZ (1,8%), ni en HC (2,6%). Además, la supresión del origen de replicación de la cadena pesada (OH), fue más perjudicial que la deleción del origen de replicación de la cadena ligera (OL), que estaba fuertemente correlacionada con una mayor severidad de ID y mayor puntuación de CARS en los grupos ID e ID-ASD. Aún así, los niveles de heteroplasmia en leucocitos fueron bajos, no mayores del 5% en todas las muestras. Conclusiones: La severidad de ID y puntuaciones altas de CARS fueron asociadas a la presencia de grandes deleciones en el mtDNA en sangre y positivamente correlacionadas con la ausencia del OH. Estudios más extensos sobre la implicación de las reorganizaciones mitocondriales en tejidos post-mitóticos en desórdenes del neurodesarrollo, especialmente en ID, son necesarios. Esto ayudará a aclarar si las deleciones detectadas en sangre están presentes en un mayor nivel de heteroplasmia en estos tejidos. Mitochondria are cellular organelles which the main function is the production of energy in ATP form. Mitochondrial dysfunction has been reported in many neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder (ASD), intellectual disability (ID) and schizophrenia (SCZ). Mitochondrial DNA (mtDNA) rearrangements, like deletions, may have a great impact in the mitochondrial correct function leading to oxidative phosphorylation system (OXPHOS) deficiency and, finally, driving to mitochondrial dysfunction. Methods: MtDNA of leukocytes from 85 individuals with ID, 97 patients with ID and ASD (ID-ASD), 56 individuals with SCZ and 39 healthy controls (HC) was analyzed by next-generation sequencing in combination with the eKLIPse bioinformatic tool to detect and quantify mtDNA rearrangements. Results: Results showed that mtDNA deletions in blood were frequent in individuals with ID and ID-ASD (17.7% and 9.3%, respectively), whereas such deletions were not common in both SCZ (1.8%), and HC (2.6%). Also, the removal of the origin of replication of the heavy strand (OH) was more detrimental than the deletion of the origin of replication of the light strand (OL), which was strongly correlated with ID severity and higher CARS scores in ID and ID-ASD patients. Nevertheless, heteroplasmy levels in leukocytes were low, not higher than 5% across all samples. Conclusions: ID severity and CARS score were associated with the presence of large mtDNA deletions in blood and positively correlated with the lack of the OH. Further studies evaluating the involvement of mitochondrial rearrangements in post-mitotic tissues in neurodevelopmental disorders, especially ID, will help to clarify whether these mtDNA deletions detected in blood are present in higher heteroplasmy levels in these tissues. Les mitocondris són orgànuls cel·lulars, la funció principal dels quals és la producció d’energia. En diverses malalties del neurodesenvolupament s’ha reportat disfunció mitocondrial, incloent trastorn de l’espectre autista (ASD), discapacitat intel·lectual (ID) i esquizofrènia (SCZ). Les reorganitzacions del ADN mitocondrial (mtDNA), com delecions, poden tindre impacte en el correcte funcionament dels mitocondris, podent provocar deficiència de OXPHOS i, finalment, disfunció mitocondrial. Mètodes: El mtDNA dels leucòcits de 85 individus amb ID, 97 pacients amb ID i ASD (ID-ASD), 56 amb SCZ i 39 controls sans (HC) va ser analitzat per seqüenciació de nova generació en combinació amb l’eina bioinformàtica eKLIPse per detectar i quantificar reorganitzacions mitocondrials. Resultats: Els resultats van mostrar que les delecions en el mtDNA en sang eren comunes en individus amb ID i ID-ASD (17,7% i 9,3%, respectivament), encara que aquestes no eren comunes ni en SCZ (1,8%) ni en HC (2,6%). A més, la supressió de l’origen de replicació de la cadena pesada (OH), va ser més perjudicial que la deleció de l’origen de replicació de la cadena lleugera (OL), que va estar fortament correlacionada amb una major severitat de ID i amb una major puntuació de CARS en pacients dels grups ID i ID-ASD. Tot i això, els nivells de heteroplàsmia en leucòcits van ser baixos, inferiors al 5% en totes les mostres. Conclusions: La severitat de ID i puntuacions altes de CARS van ser associades a la presència de grans delecions al mtDNA en sang i positivament correlacionades amb la absència del OH. Estudis més extensos sobre la implicació de les reorganitzacions mitocondrials en teixits post-mitòtics en trastorns del neurodesenvolupament, especialment en ID, són necessaris. Això ajudarà a aclarir si les delecions al mtDNA detectades en sang estan presents en un major nivell de heteroplàsmia en aquests teixits.

Matèria: Ciències de la salut

Idioma: en

Àrees temàtiques: Ciencias de la salud Health sciences Ciències de la salut

Departament: Bioquímica i Biotecnologia

Estudiant: Torres Egurrola, Leire

Curs acadèmic: 2019-2020

Títol en diferents idiomes: Las deleciones en el ADN mitocondrial son frecuentes en leucocitos de sujetos con discapacidad intelectual Mitochondrial DNA deletions are frequent in leukocytes of subjects with intellectual disability Les delecions al ADN mitocondrial son freqüents en individus amb discapacitat intel·lectual

Data de la defensa del treball: 2020-06-23

Drets d'accés: info:eu-repo/semantics/openAccess

Paraules clau: deleciones en el ADN mitocondrial,discapacidad intelectual, esquizofrenia mitochondrial DNA deletion, intellectual disability, schizophrenia delecions al ADN mitocondrial, discapacitat intel·lectual, esquizofrènia

Confidencialitat: No

Crèdits del TFG: 9

Títol en la llengua original: Mitochondrial DNA deletions are frequent in leukocytes of subjects with intellectual disability

Director del projecte: García Sánchez, Dania

Ensenyament(s): Biotecnologia

Entitat: Universitat Rovira i Virgili (URV)