Molecular Dynamics Simulations of Molecular Glue Degraders: targeting the DDB1-CDK12-Cyclin K complex for Selective Protein Degradation

Data d'alta al repositori: 2025-12-03

Resum: La degradació dirigida de proteïnes mitjançant degradadors de cola molecular és una nova estratègia terapèutica per modular proteïnes difícils de farmacificar com la CDK12. Aquesta tesi explora si les simulacions de dinàmica molecular poden aclarir la base estructural i energètica de la formació del complex DDB1-CDK12-ciclina K mediada per diversos lligands. Es van simular vuit sistemes durant 1 microsegon cadascun. Les simulacions van revelar interaccions clau de residus i van mantenir l'estabilitat del complex. Tot i que una forta afinitat d'unió sovint s'alineava amb la formació del complex, no preveia directament l'eficiència de degradació de la ciclina K. SR-4835 i LL-K12-18 van emergir com els lligands més prometedors a causa dels perfils d'unió favorables i l'activitat in vitro validada.; Targeted protein degradation using molecular glue degraders is a novel therapeutic strategy for modulating hard-to-drug proteins like CDK12. This thesis explores whether molecular dynamics simulations can clarify the structural and energetic basis of the DDB1–CDK12–Cyclin K complex formation mediated by various ligands. Eight systems were simulated for 1 microsecond each. The simulations revealed key residue interactions and maintained complex stability. While strong binding affinity often aligned with complex formation, it did not directly predict Cyclin K degradation efficiency. SR-4835 and LL-K12-18 emerged as the most promising ligands due to favorable binding profiles and validated in vitro activity.; La degradación dirigida de proteínas mediante degradadores moleculares adhesivos es una novedosa estrategia terapéutica para modular proteínas difíciles de medicar, como CDK12. Esta tesis explora si las simulaciones de dinámica molecular pueden esclarecer la base estructural y energética de la formación del complejo DDB1–CDK12–Ciclina K mediada por diversos ligandos. Se simularon ocho sistemas durante 1 microsegundo cada uno. Las simulaciones revelaron interacciones clave con residuos y mantuvieron la estabilidad del complejo. Si bien una fuerte afinidad de unión a menudo se alineó con la formación del complejo, no predijo directamente la eficiencia de la degradación de la ciclina K. SR-4835 y LL-K12-18 resultaron ser los ligandos más prometedores gracias a sus favorables perfiles de unión y a su actividad in vitro validada.

Matèria: Molècules

Idioma: en

Àrees temàtiques: Bioquímica y biotecnología; Biochemistry and biotechnology; Bioquímica i biotecnologia

Departament: Bioquímica i Biotecnologia

Estudiant: Jornet Margalef, Ferran

Curs acadèmic: 2024-2025

Títol en diferents idiomes: Simulacions de Dinàmica Molecular de Degradadors tipus Molecular Glue: dirigides al complex DDB1-CDK12-Ciclina K per a la degradació selectiva de proteïnes.; Simulaciones de Dinámica Molecular de Degradadores tipo Molecular Glue: dirigidas al complejo DDB1-CDK12-Ciclina K para la degradación selectiva de proteínas

Data de la defensa del treball: 2025-06-18

Drets d'accés: info:eu-repo/semantics/openAccess

Paraules clau: Molecular glues degraders, CDK12, DDB1; Molecular glues degraders, CDK12, DDB1; Molecular glues degraders, CDK12, DDB1

Confidencialitat: No

Títol en la llengua original: Molecular Dynamics Simulations of Molecular Glue Degraders: targeting the DDB1-CDK12-Cyclin K complex for Selective Protein Degradation

Director del projecte: Gómez Alvarez, Josep

Ensenyament(s): Bioquímica i Biologia Molecular

Entitat: Universitat Rovira i Virgili (URV)