Simulaciones de Dinámica Molecular de Degradadores tipo Molecular Glue: dirigidas al complejo DDB1-CDK12-Ciclina K para la degradación selectiva de proteínas

Identificador:  TFG:9034

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TFG9034

Autores:  Jornet Margalef, Ferran

Resumen:
La degradación dirigida de proteínas mediante degradadores moleculares adhesivos es una novedosa estrategia terapéutica para modular proteínas difíciles de medicar, como CDK12. Esta tesis explora si las simulaciones de dinámica molecular pueden esclarecer la base estructural y energética de la formación del complejo DDB1–CDK12–Ciclina K mediada por diversos ligandos. Se simularon ocho sistemas durante 1 microsegundo cada uno. Las simulaciones revelaron interacciones clave con residuos y mantuvieron la estabilidad del complejo. Si bien una fuerte afinidad de unión a menudo se alineó con la formación del complejo, no predijo directamente la eficiencia de la degradación de la ciclina K. SR-4835 y LL-K12-18 resultaron ser los ligandos más prometedores gracias a sus favorables perfiles de unión y a su actividad in vitro validada.