Creation date in repository: 2015-02-16

Abstract: introducción: La obesidad y sus comorbilidades asociadas representan un problema de salud que ya no sólo se limita a las sociedades occidentales. La obesidad es consecuencia de muchos factores y está estrechamente relacionada con la inflamación, la resistencia a la insulina y otras características de la síndrome metabólica, que son factores de riesgo conocidos en el desarrollo de enfermedades crónicas del hígado, como la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Los medicamentos antidiabéticos y, en particular, la metformina, han sido propuestos como un tratamiento de apoyo en estos pacientes. Objetivo: El objetivo de este estudio era determinar los posibles efectos beneficiosos de este fármaco en ratones knockout para el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLr -/-) que sirve como un modelo murino de hígado graso no alcohólico. Métodos: Treinta y dos ratones machos (LDLr -/-) fueron distribuidos en 4 grupos y fueron alimentados o bien con una dieta normal o con una dieta alta en grasa durante 14 semanas y tratados con metformina (200 mg / kg) o placebo. Resultados: Se encontraron múltiples efectos combinatorios entre la metformina y la dieta. La terapia con metformina se asoció con una reducción del peso corporal, procesos antiinflamatorios y una mejora en la esteatosis hepática, en el fenotipo del tejido adiposo blanco y en un gran número de parámetros metabólicos, que se han observado únicamente en aquellos ratones alimentados con una dieta normal o baja en grasa. De hecho, los efectos de la metformina en una dieta rica en grasa y en este modelo de ratón en concreto, no sólo no mostraron ninguna mejora, sino que incluso se pudo observar un empeoramiento en la mayoría de los parámetros evaluados. Además, el efecto beneficioso de la metformina se debe, en parte, a la activación de la AMPK y por lo tanto, esta vía de señalización podría ser un mediador importante. Conclusión: Los resultados obtenidos sugieren que los efectos de la metformina, en este modelo de ratón en concreto, se encuentran influenciados por el contexto metabólico, y dependen de una restricción calórica. Introduction: Obesity and its associated morbidities are a health concern no longer restricted to Western societies. Obesity occurs as a consequence of multiple factors and is closely associated with inflammation, insulin resistance and other features of the metabolic syndrome, which are a well-known risk factor for the development of chronic liver diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Insulin sensitizers, and particularly, metformin, have been proposed as a supportive treatment in these patients. Purpose: The aim of the present study was to determine the potential beneficial effects of this drug in low-density lipoprotein receptor (LDL) knockout mice (LDLr -/-) serving as a mouse model of NAFLD. Methods: Male LDLr -/- mice were fed with either a low- or high-fat diet for 14 weeks and treated with either metformin (200 mg/kg) or placebo. Results: Multiple and significant combinatorial effects between metformin and diet were found. Metformin therapy was associated with reduced body weight, antiinflammatory processes and an amelioration of hepatic steatosis, white adipose tissue phenotype and a great number of metabolic parameters uniquely observed under a low-fat diet. In fact, the effects of metformin under a high-fat diet in this mouse model not only showed no improvement but also a worsening effect in many of the parameters evaluated. Furthermore, the beneficial effect of metformin may be at least partly dependent on AMPK activation and that the AMPK signalling pathway could be an important mediator of these effects. Conclusion: Taken together, these results suggest that the action of the drug, specifically in this mouse model is modulated by the metabolic context in a low-caloric dependent- manner. Introducció: L’obesitat i les seves morbiditats associades representen un problema de salut que ja no es limita només a les societats occidentals. L'obesitat és conseqüència de molts factors i està estretament relacionada amb la inflamació, la resistència a la insulina i altres característiques de la síndrome metabòlica, que són factors de risc coneguts per al desenvolupament de malalties cròniques del fetge, com la malaltia de fetge gras no alcohòlic. Els medicaments antidiabètics i, en particular, la metformina, han estat proposats com un tractament de suport en aquests pacients. Objectiu: L'objectiu d’aquest estudi era determinar els possibles efectes beneficiosos d'aquest fàrmac en ratolins knockout per al receptor de la lipoproteïna de baixa densitat (LDLr -/-) que serveix com un model murí de fetge gras no alcohòlic. Mètodes: Trenta-dos ratolins (LDLr -/-) mascles van ser distribuïts en 4 grups i van ser alimentats o bé amb una dieta normal o amb una dieta alta en greix durant 14 setmanes i tractats amb metformina (200 mg / kg) o placebo. Resultats: Es van trobar múltiples efectes combinatoris entre la metformina i la dieta. La teràpia amb metformina es va associar amb una reducció del pes corporal, processos antiinflamatoris i una millora en l'esteatosi hepàtica, en el fenotip del teixit adipós blanc i en un gran nombre de paràmetres metabòlics, que s’han observat únicament en aquells ratolins alimentats amb una dieta normal o baixa en greix. De fet, els efectes de la metformina en una dieta rica en greix i en aquest model de ratolí en concret, no només no van mostrar cap millora, sinó que fins i tot es va poder observar un empitjorament en la majoria dels paràmetres avaluats. A més, l'efecte beneficiós de la metformina és deu, en part, a l’activació de l’AMPK i per tant, aquesta via de senyalització podria ser un mediador important. Conclusió: Els resultats obtinguts suggereixen que els efectes de la metformina, en aquest model de ratolí en concret, es troben influenciats pel context metabòlic, i depenen d’una restricció calòrica.

Subject: Biotecnologia

Language: en

Subject areas: Bioquímica y biotecnología Biochemistry and Biotechnology Bioquímica i biotecnologia

Department: Bioquímica i Biotecnologia

Student: Abengochea Molar, Aran

Academic year: 2013-2014

Title in different languages: La acción de la metformina se encuentra modulada por el contexto metabólico The action of metformin is modulated by the metabolic context L' acció de la metformina es troba influenciada pel context metabòlic

Work's public defense date: 2014-09-10

Access rights: info:eu-repo/semantics/openAccess

Keywords: Metformina, enfermedad del hígado graso no alcohólico, obesidad Metformin, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), obesity Metformina, malaltia del fetge gras no alcohòlic, obesitat

Confidenciality: No

TFG credits: 18

Title in original language: The action of metformin is modulated by the metabolic context

Project director: Arola Arnal, Anna

Education area(s): Bioquímica i Biologia Molecular

Entity: Universitat Rovira i Virgili (URV)