Creation date in repository: 2018-01-09

Abstract: Optimización de la reacción de cross metathesis como etapa clave para la síntesis de análogos de esfingosina Se ha demostrado que el balance dinámico entre la caramida (Cer), la esfingosina y la esfingosina-1-fosfato (SP1) tiene un papel clave en la evolución de las células tumorales. Concretamente cuando el equilibrio entre estas tres moléculas se desplaza hacia la formación de SP1, por la activación de la enzima esfingosina quinasa 1/2, se observa un aumento de la proliferación y la resistencia a los fármacos por parte de los tejidos tumorales. Por contra, un cambio hacia la formación de Cer implica la activación de procesos apoptóticos y, por lo tanto, un progreso beneficioso por el paciente. Ante esta premisa, el uso de inhibidores de esfingosina quinasa resulta un método muy prometedor para el tratamiento quimioterapéutico del cáncer. Hay que remarcar que entre los inhibidores más importantes destacan los análogos de esfingosina. El objetivo de este trabajo es la síntesis de esfingosina racèmica con reacciones de aziridinació intramolecular y cross metathesis como etapas claves. Además, este trabajo está especialmente dirigido a la optimización de la reacción de cross metátesis. Durante la optimización de la reacción de cross metathesis, los primeros parámetros que se estudiaron fueron el tipo de catalizador, el método de adición del mismo y el tiempo de reacción. Concretamente en este estudio se obtuvo un 60% de rendimiento con el catalizador de Grubbs de segunda generación, la adición del mismo en batch y un tiempo de reacción de 72 horas. Una vez establecidas estas variables se optimizó el disolvente encontrando el diclorometano como medio de reacción óptimo llegando a un 71% de rendimiento. Finalmente, habiendo llevado a cabo la anterior optimización se espera que las condiciones encontradas permitan la introducción de nuevas cadenas lipídicas para conseguir nuevos inhibidores de esfingosina quinasa. Cross-metathesis optimization as a key step for the synthesis of sphingosine analogues The dynamic balance between ceramide (Cer), sphingosine and sphingosine-1-phosphate (S1P) has demonstrated to play an important role in cancer cells fate. When the equilibrium between these three molecules shifts towards the formation of S1P by activation of Sphingosine Kinase 1/2 enzyme (SphK1/2), proliferation and drug resistance is observed on tumour tissues. On the contrary, a shift towards the formation of Cer implies apoptotic processes and, thus, beneficial progress for the patient. In this scenario, the use of inhibitors of SphK 1/2 comes as a promising strategy for the chemotherapeutic treatment of cancer. Within all the inhibitors sphingosine analogues appear to be one of the most important. The aim of the present work is the synthesis of racemic sphingosine with intramolecular aziridination and cross metathesis as key steps. Moreover, this work is specially focused on the optimization of the cross-metathesis reaction for the introduction of a lipidic chain (1- pentadecene). In the optimization of the cross metathesis reaction, the first parameters submitted to study were the type of catalyst, the addition mode and the reaction time. In this optimization, a 60% yield was obtained as best result with Grubbs Catalyst 2nd generation, batch addition and 72 hours reaction time. Further investigation on the solvents lead to a 71% yield using dichloromethane. During the research in the cross metathesis step, a secondary product was observed in all the trials and its formation and prevention was rationalized in order to future improvements on the yield. Finally, once the cross metathesis has been optimized it is expected that the conditions found will help to introduce new lipidic chains in order to achieve new sphingosine kinase inhibitors. Optimització de la reacció de cross metathesis com a etapa clau per a la síntesi d'anàlegs d'esfingosina S’ha demostrat que el balanç dinàmic entre la ceràmida (Cer), l’esfingosina i l’esfingosina-1-fosfat (SP1) té un paper molt important en l’evolució de les cèl·lules tumorals. Concretament quan l’equilibri entre aquestes tres molècules es desplaça cap a la formació de SP1, per l’activació de l’enzim esfingosina quinasa 1/2 (SphK1/2), s’observa un augment de la proliferació i la resistència als fàrmacs per part dels teixits tumorals. Per contra, un canvi cap a la formació de Cer implica l’activació de processos apoptòtics i, per tant, un progrés beneficiós pel pacient. Davant d’aquesta premissa, l’ús d’inhibidors d’esfingosina quinasa resulta un mètode molt prometedor pel tractament quimioterapèutic del càncer. Cal remarcar que entre els inhibidors més importants destaquen els anàlegs d’esfingosina. L’objectiu d’aquest treball és la síntesi d’esfingosina racèmica amb reaccions d’aziridinació intramolecular i cross metathesis com etapes claus. A més a més, aquest treball està especialment dirigit a l’optimització de la reacció de cross metàtesis per l’acoblament d’una cadena lipídica (1-pentadecè). Durant l’optimització de la reacció de cross metathesis, els primers paràmetres que es van estudiar van ser el tipus de catalitzador, el mètode d’addició del mateix i el temps de reacció. Concretament en aquest estudi es va obtenir un 60% de rendiment amb el catalitzador de Grubbs de segona generació, l’addició del mateix en batch i un temps de reacció de 72 hores. Un cop establertes aquestes variables es va optimitzar el dissolvent trobant el diclormetà com a medi de reacció òptim arribant a un 71% de rendiment. Finalment, un cop la reacció de cross metathesis ha estat optimitzada s’espera que les condicions trobades permetin la introducció de noves cadenes lipídiques per tal d’aconseguir nous inhibidors d’esfingosina quinasa.

Subject: Química

Language: en

Subject areas: Química Chemistry Química

Department: Química Analítica i Química Orgànica

Student: Bernús Pérez, Miguel

Academic year: 2016-2017

Title in different languages: Optimización de la reacción de cross metathesis como etapa clave para la síntesis de análogos de esfingosina Cross-metathesis optimization as a key step for the synthesis of sphingosine analogues Optimització de la reacció de cross metathesis com a etapa clau per a la síntesi d'anàlegs d'esfingosina

Work's public defense date: 2017-06-22

Access rights: info:eu-repo/semantics/openAccess

Keywords: Metátesis cruzada, esfingosina, cáncer Cross metathesis, sphingosine, cancer Metàtesi creuada, esfingosina, càncer

Confidenciality: No

TFG credits: 12

Title in original language: Cross-metathesis optimization as a key step for the synthesis of sphingosine analogues

Project director: Castillon Miranda, Sergio

Education area(s): Química

Entity: Universitat Rovira i Virgili (URV)