Identificación de los dominios de anosmina 1 implicados en la modulación de PKR2

Identificador:  TFG:3003

Handle: https://hdl.handle.net/20.500.11797/TFG3003

Autores:  Muñoz López, Marina

Resumen:
El síndrome de Kallmann (KS) es una enfermedad rara causada por la migración deficiente de los precursores de neuronas productoras de la GnRH, desde la placoda olfatoria hasta el hipotálamo, repercutiendo en el funcionamiento del eje hipotalámico-pituitario-gonadal y en el desarrollo de los bulbos olfatorios (OB). Los pacientes con KS se caracterizan por presentar hipogonadismo hipogonadotrópico y anosmia. Mutaciones descritas en los genes ANOS1 (o KAL1), FGFR1, PKR2 y PK2, han sido asociadas con esta patología. El gen ANOS1 codifica para la glicoproteína de matriz extracelular anosmina 1 (A1). A1 presenta un papel clave en la migración y adhesión de varios tipos celulares en el SNC. El mecanismo de acción de A1 mejor conocido es su participación en la modulación de la activación de FGFR1. Se planteó la hipótesis de la interacción y modulación por parte de A1 de la actividad de PKR2. Ratones mutantes para Pkr2 y ratones que sobreexpresan A1, muestran efectos contrarios en la migración de precursores neuronales de la SVZ y su diferenciación en interneuronas tirosina hidroxilasa en los OB, implicando a ambas proteínas en los mismos procesos biológicos. Estudios recientes indican la interacción entre A1 y PKR2, y la participación de los dominios N-terminales de A1 en la modulación de PKR2. Este trabajo revela cómo afecta la mutación C172R en el dominio WAP de A1 en la modulación de la activación de las MAPKs ERK1/2 vía PKR2/PK2. Los resultados sugieren que WAP es esencial y la mutación C172R interfiere en la modulación de la activación de PKR2. Sin embargo, existen datos contradictorios sobre el papel de los dominios CR y FnIII.1 de A1, cuya participación debe ser explicada mediante el estudio de una mutación en FnIII.1 (A1N267K) y la versión truncada de A1 formada por los dominios WAP-FnIII.1 (A1WAPFnIII.1) creada en este estudio.